Một loại vi khuẩn lạ đã tấn công loài người và hủy hoại toàn cầu đến mức chỉ còn vài triệu người sống sót. Cho đến năm 2035, lớp người này lẩn trốn cơn dịch hòanh hành tại một thủ phủ riêng tạm thời rất an toàn và không dám trở về mặt đất vì chưa tìm ra phương thức hữu hiệu diệt trừ loại vi khuẩn còn đang ngự trị tại đấy. Nhưng khoa học ngày càng tiến bộ, người ta vẫn cứ thử nghiệm mọi cách để quay trở về thế giới cũ hầu mong tìm ra mọi thông tin về con vi khuẩn lạ. Tù nhân James Cole ( Bruce Willis ) được chọn lựa làm công tác này. Anh được gửi về trái đất, thời gian là chính năm loài người bị diệt chủng: 1997.
Lần đầu được bắn về quá khứ đúng thời điểm, James lần mò được một nghi vấn là nhóm Twelve Monkeys có hành vi quái lạ liên can đến sự hiện diện bất ngờ của vi khuẩn lạ. Sau khi báo cáo tình hình, James lại được gửi về trái đất 1 lần nữa để tìm cho được tác nhân gây khốn. Nhưng có phải là một điều không may mắn cho mọi người khi lần này James lại trở về năm 1990...