Phim là câu chuyện về những con người sống sót trên chuyến bay Oceanic Airlines Flight 815 từ Sydney đến Los Angeles. Máy bay của họ rơi xuống một hòn đảo kỳ bí đâu đó ở Nam Thái Bình Dương với những hiện tượng không thể giải thích được. Xuyên suốt bô phim là quá trình tìm kiếm đường trở về của những người sống sót, thông qua đó khám phá điều bí ẩn của hòn đảo và The Others – Một nhóm người đã ở trên đảo từ trước.

Thông thường mỗi tập phim kể về một quãng thời gian trên đảo và một quãng thời gian trên đất liền của một nhân vật trong phim. Công thức trên có thể thay đổi tùy theo từng hoàn cảnh nhân vật. Bắt đầu từ Phần 5, mỗi tập sẽ là câu chuyện của 2 tuyến nhân vật trên đảo và trên đất liền, giải thích các hiện tượng bí ẩn trên đảo, quá khứ của hòn đảo. Phần 6 sẽ được chiếu vào tháng 9/2009.

Mỗi phần của Lost tập trung vào một nội dung cụ thể. Phần 1 là để giới thiệu về các Lostie – quá khứ và tính cách của từng người; phần 2 về Căn hầm ( The hatch ); phần 3 về nhóm đối địch The Others; phần 4 là về những kẻ trên tàu; phần 5 về dịch chuyển thời gian, phần 6 vẫn còn là bí mật.