Trong phần hai, Michael, Lincoln và sáu tù nhân khác, bao gồm cả tên móc túi Tweener và Haywire không ổn định về tinh thần, cuối cùng đã trốn thoát khỏi Fox River. Tuy nhiên, khi đã ra ngoài bức tường nhà tù, cuộc vượt ngục thực sự bắt đầu khi những người bị kết án chạy đua giành mạng sống trong khi cố gắng tránh bị chính quyền bắt giữ. Những kẻ truy đuổi được dẫn đầu bởi đặc vụ FBI Alexander Mahone, người bị ám ảnh bởi chính những con quỷ của mình; Đội trưởng cai ngục đầy thù hận Brad Bellick, người bị thúc đẩy bởi mối tư thù cá nhân của chính mình, cũng sẽ không dừng lại cho đến khi những kẻ trốn thoát bị bắt hoặc bị giết; và Đặc vụ Mật vụ Paul Kellerman, người, theo lệnh của Tổng thống Reynolds, sẽ làm bất cứ điều gì để giữ bí mật sự thật về âm mưu.